無菌制造-無塵車間的空氣標準
時間：2021-06-11
菌制造業(yè)中的良好操作規(guī)范指導在年時做了修訂，以調(diào)和來自各種各樣潔凈室標準的不同，建立一個統(tǒng)一的潔凈室標準
標準介紹如下：
良好操作規(guī)范的中的附件為無菌醫(yī)藥產(chǎn)品的應用原則和指南提供了指導。它包括為潔凈室的環(huán)境清潔程度標準給出建議。該指導根據(jù)國際標準進行評審，并根據(jù)利益平衡修訂，但也特別考慮到了無菌醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)的獨特性。
總的來說，驗證一個潔凈室的方法需要遵守的導則和形式；這個歐盟委員會的附件包括應用于無菌醫(yī)藥產(chǎn)品的修訂標準。為了支持這項工作，定義了一份潔凈室認證數(shù)據(jù)與粗略轉(zhuǎn)換對應表。
為明確起見，一系列注意點被附在表中。然而不幸的是，首先，
注意事項
就產(chǎn)生了一些歧義。
這一歧義在年的時候做了修訂，發(fā)布在中，明確的列出了需要執(zhí)行的三個階段：
驗證：每個潔凈室和空氣潔 凈設備都應該首先分類。
監(jiān)控：潔凈室應該處于監(jiān)控狀態(tài)，需要確認與產(chǎn)品質(zhì)量相關的生產(chǎn)條件是否一直維持在應有水平。
數(shù)據(jù)分析：在監(jiān)控中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，必須根據(jù)對最終產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生的風險進行分析。
驗證要進行必要的認證，如何理解，怎樣依照標準來認證潔凈室，按照規(guī)定的采樣點數(shù)、采樣位置，以及每個采樣點的樣本量來驗證潔凈室，都是非常重要的。潔凈室數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析規(guī)則也都必須遵循標準。然而，與其使用中指定的表格進行分類，技術員應該使用這種表格，它印在修訂的指導性文件中。
其他的期望值同樣也由定義，例如，級潔凈程度的樣本量是指，每個樣本位置取，由于采樣管中有的高沉淀粒子，應該使用最小長度的采樣管。理想情況下，是不需要使用任何采樣管的。同時，潔凈室的重新認證也應該遵守所給出的指導，即，每年一次的級或是更高，每六個月一次的級或更高；如果安裝了監(jiān)控系統(tǒng)，在級的擴展區(qū)域可以作適當?shù)淖尣?。認證的恰當時間應該是中度負載或模擬全額負載運行時進行。
每立方米的最大粒子數(shù)等于或大于列表中的數(shù)值。
監(jiān)控在潔凈室或空氣潔凈設備認證完畢以后，潔凈室必須加以監(jiān)控，相對風險而言，證明無菌制造環(huán)境能夠被保持并且一直在保持。
級區(qū)域?qū)τ谧罱K產(chǎn)品來說，是潛在風險最大的環(huán)境，包括設備在內(nèi)，在整個生產(chǎn)周期中都應該監(jiān)控起來。監(jiān)控頻率應該確保任何干擾措施、短期事件、或是常規(guī)條件惡化都能被測量出來，并且在超出警報
動作限制的時候能夠觸發(fā)警報。所有的這些事件都必須排除由于進行連續(xù)采樣而在這些區(qū)域采用多聯(lián)取樣影響。如果經(jīng)過充分驗證，采用的多聯(lián)取樣適合相關制造類型，那么在采用多支管的情況下，可以做出一些讓步。
等級區(qū)域遵守的規(guī)則和等級區(qū)域的規(guī)則一樣。但是，采樣頻率可以降低。等級靠單向氣流維持，因此，除了災難，突發(fā)事件應該局部化并且持續(xù)時間非常短。然而，等級是紊亂的混合氣流，是操作員所處的普通環(huán)境。這個區(qū)域中，粒子持續(xù)低水平活躍是正常的；只有在該區(qū)域的常規(guī)控制超出容忍范圍時，系統(tǒng)才會響應，發(fā)出警報。因此，突發(fā)性污染對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響的可能性很小。
年的
，由于措詞使用的問題，監(jiān)控等級區(qū)域和等級區(qū)域的采用要求出現(xiàn)了混淆。符合的計算要求，但卻并不基于風險監(jiān)控值。不過，修訂后的指導有了明顯的改善：
使用自動化系統(tǒng)得到的監(jiān)控樣本大小通常是系統(tǒng)使用的取樣率的函數(shù)。樣本量沒有必要和潔凈室或潔凈空氣設備的正式分類一樣。
因此，使用粒子計數(shù)器的系統(tǒng)就可以理想地持續(xù)采樣，從啟動到整個罐裝階段并略微延長，每分鐘采樣一次，將數(shù)據(jù)標準化為多少粒，并在標準化的數(shù)值上設置適當?shù)膱缶透婢撝?。監(jiān)控的關鍵在于能夠?qū)κ录龀黾皶r響應，顯示出該區(qū)域不再處于環(huán)境控制中。
數(shù)據(jù)分析
潔凈室中非可存活粒子和可存活微生物粒子之間存在著一定的聯(lián)系
潔凈室及其他受控環(huán)境的微生物評估，也有研究指出潔凈室中自由懸浮的可存活微粒的大小。當將這兩個獨立的研究結合在一起，如果工作人員能夠控制潔凈室中的大粒子，就可以控制潔凈室中生物污染風險。照常來說，由于統(tǒng)計的數(shù)值非常小（
粒子），這很難得出結論。但是，當分析潔凈室內(nèi)部的環(huán)境數(shù)據(jù)時，大小的粒子就顯得特別重要。
偶爾產(chǎn)生高計數(shù)的原因可能是由于電子粒子計數(shù)器的干擾，盡管一些粒子計數(shù)器具有一些元件，能夠減少這樣的干擾影響，并降低潔凈室中隨機粒子的影響。鑒于一個事實，即，在統(tǒng)計分析中，隨機事件不能用小數(shù)值來解釋，并且與一般的生產(chǎn)活動沒有什么相關性，當做潔凈室性能的長期分析時，這些是可以放在最后階段來分析的。比較關鍵的是，連續(xù)或是規(guī)律的低級別粒子計數(shù)，這些可能會給出一定的線索，指向需要調(diào)查的可能存在的污染。
連續(xù)：如果在潔凈室中持續(xù)出現(xiàn)等級為的粒子，應該采取一些調(diào)查工作，因為大的粒子不能穿透過濾器。因此，污染可能發(fā)生環(huán)境內(nèi)部的某個點上。
頻繁：當頻繁產(chǎn)生大的粒子而非隨機時，應該確定這些粒子的來源，可能在哪里存在，并做出調(diào)整。粒子的影響與最終產(chǎn)品的測試相聯(lián)系，定義出什么等級的粒子是有害的。
隨機：當粒子幾乎不可能或根本沒有產(chǎn)生的可能時，應該確定頻率，例如，在任意分鐘內(nèi)或是類似的情況下，不多于個粒子。另外，應該與最終產(chǎn)品測試相關聯(lián)，確認常規(guī)監(jiān)控的數(shù)據(jù)。
報警和警報設置點的定義，在目前的導則中同樣有分析：
對于粒子和微生物的監(jiān)控結果，應該設置適當?shù)膱缶蛣幼鏖撝怠Ｈ绻隽诉@些閾值，就需要指明糾正措施。
適當?shù)膱缶撝担歉鶕?jù)與產(chǎn)品質(zhì)量相關的、需要保持的控制環(huán)境來確定的。因此，單獨采用驗證數(shù)據(jù)得出來的閾值并不一定就是穩(wěn)妥的。更恰當?shù)恼f，閾值可以更好地反映出每個特殊設備、罐裝線或是類似設施設的生產(chǎn)環(huán)境。
這個指南是為使用現(xiàn)場粒子計數(shù)器的等級和緊鄰等級區(qū)域中的連續(xù)粒子監(jiān)控所服務的。這是因為，最終產(chǎn)品的污染風險是很高的，并且與最大的風險因素操作員，是緊密相連的。不僅僅是操作員構成了產(chǎn)品的最大風險，同樣的隨機產(chǎn)生的粒子也是最大的風險。這些不全是惰性粒子；有一些是可存活的，這就對最終產(chǎn)品構成了更大的風險。由于我們不能控制風險，我們就必須測量它。如果它在可以接受的閾值之外，系統(tǒng)則必須給用戶發(fā)出警報。設備監(jiān)控系統(tǒng)如何為用戶實現(xiàn)快速報警，取決于風險等級區(qū)域推薦系統(tǒng)設置。
風險分析可以看作是如何使罐裝操作具有復原力，在有潛在污染事件的同時，仍然能夠保護產(chǎn)品。如果系統(tǒng)十分穩(wěn)?。ń^緣、限制進入屏蔽系統(tǒng)），那么，出現(xiàn)事件會有一個相對較低的污染風險。如果安瓿線具有幕簾保護，那么微小的偏差就可能帶來很大的影響。沒有一個適合所有應用的答案，因為，所有的風險都是一個變數(shù)。一些考慮因素，諸如應該穿什么、因該提供什么樣的內(nèi)衣、每小時的空氣變換、房間中的員工數(shù)目等等，都是至關重要的。
凍干產(chǎn)品
對于無菌罐裝需要進行冷凍干燥的產(chǎn)品，從塞子的插入點到冰凍干燥機都應該維持
等級環(huán)境。如果這是在一個移動推車中實現(xiàn)的，那么這個移動的環(huán)境也必須維持
等級環(huán)境。當塞子沒有完全插入，小瓶就被認為是打開的，任何無菌瓶子的打開環(huán)境必須維持在一個可控制的環(huán)境下。
一旦冷凍干燥完成后，塞子塞入瓶中或是用機械壓力保證封閉，塞子要通過一定的驗證方案保證完全密封，小瓶應該保持處于等級的空氣中，直到蓋帽蓋在適當?shù)奈恢貌⒕o固。重新回顧驗證過程中的表格：
等級環(huán)境是一個級的環(huán)境。因此，從粒子觀點來看，壓接處理過程中提供的空氣質(zhì)量應當是級品質(zhì)。如果蓋帽行為在無菌處理中執(zhí)行，那么必須是等級環(huán)境。
等級區(qū)域推薦監(jiān)控
警報系統(tǒng)設置
第一步：將設備監(jiān)控系統(tǒng)的所有值設為
第二步：設置報警通道（警告報警）
第三步：設置級報警（警告）反應頻率為事件。因此，兩個連續(xù)事件將觸發(fā)一個警告橙色燈。
第四步：設置級報警（報警）反應頻率事件。因此三個連續(xù)事件觸發(fā)一個報警 紅燈。
第五步：設置報警通道（警告）
第六步：設置級報警（警告）反應頻率事件。因此兩個連續(xù)事件觸發(fā)一個警告 橙色燈。
第七步：設置級報警（報警）反應頻率事件。因此三個連續(xù)事件觸發(fā)一個報警紅燈。
這個基本原理要求技術員迅速對
事件做出響應，但是對于擾動不報警
在面臨非常小的威脅的時候，非常短暫的事件可能會超出報警閾值。這也允許技術員將
報警當作一個基于事件而不是基于粒子數(shù)的方法看待。
給出了一個實證，即，水平上升，相應的的改變就將會發(fā)生。因此，如果它對于環(huán)境是重要的，那么技術員會知道，因為這同樣也會觸發(fā)通道。如果它對微生物是重要的，那么將會觸發(fā)通道。
使用這個方法三到六個月以后，技術員應該回顧最終產(chǎn)品的質(zhì)量記錄、可存活粒子采樣記錄、報警事件數(shù)量，并應用指導方針，讓系統(tǒng)對這些發(fā)現(xiàn)進行處理。
應該指出的是，值是僅僅利用一個便攜式粒子計數(shù)器來達到驗證目的的。這種計數(shù)器是為常規(guī)測試而特別設計的。
